FGF-23 und Indoxylsulfat in der Nierendiagnostik bei Hund und Katze

Klinische Relevanz jenseits von Kreatinin und SDMA

Jennifer von Luckner & Karina Manukyan, Bad Kissingen

In den letzten Jahren wurde die labordiagnostische Beurteilung von Nierenerkrankungen bei Hund und Katze durch die Einführung zusätzlicher Biomarker erweitert. Diese ergänzen die klassischen Parameter Harnstoff und Kreatinin um prognostische und therapeutische Aspekte. Diese neuen Parameter erweitern das diagnostische Spektrum, ersetzen jedoch die etablierten Marker nicht.

Warum die „alten“ Parameter nicht zum alten Eisen gehören

Chronische Nierenerkrankungen (CNE) gehören zu den häufigsten internistischen Erkrankungen bei Hund und Katze. Trotz moderner Labordiagnostik bleibt die frühzeitige Identifikation funktioneller Einschränkungen der Niere eine Herausforderung. Klassische Parameter wie Harnstoff und Kreatinin und mittlerweile auch SDMA sind im klinischen Alltag verankert und sollten es auch bleiben. Neue Biomarker sind sinnvolle Ergänzungen. Die neuen Marker Fibroblast Growth Faktor (FGF-23) und Indoxylsulfat dienen der weiteren Beurteilung der pathophysiologischen Vorgänge, die im Rahmen einer chronischen Nierenerkrankung entstehen. Sie können prognostisch als auch therapeutisch wertvolle Informationen liefern. Für eine Einschätzung der Nierenfunktion an sich bleiben die bekannten Parameter aber an erster Stelle.

Das Nierenprofil – ein Zusammenspiel aus Altbewährtem und Neuem

Kein einzelner Parameter ersetzt die integrative Beurteilung aus Klinik, Blut- und Harnuntersuchung. Ein sinnvolles Nierenprofil besteht aus der Kombination mehrerer Parameter, die unterschiedliche Aspekte der Nierenfunktion abbilden:

  • Filtrationsleistung (GFR-abhängig): Kreatinin, SDMA
  • Tubuläre Funktion: Harnkonzentration, Harnglukose, Harnprotein, Urin-Biomarker (GGT, Clusterin)
  • Mineralstoffwechsel: Phosphat, Calcium, FGF-23
  • Elektrolytbalance: Natrium, Chlorid, Kalium
  • Urämische Folgen der Nierenerkrankung: Indoxylsulfat, Harnstoff

Erst im Zusammenspiel lassen sich Azotämien korrekt einordnen und therapeutische Entscheidungen fundiert treffen.

Die klassischen Parameter: Stärken, Schwächen und häufige Fehlinterpretationen

1. Harnstoff – sensitiv, aber unspezifisch. Harnstoff wird häufig unterschätzt, obwohl er in bestimmten klinischen Situationen wertvolle Zusatzinformationen liefern kann. Bei reduzierter Muskelmasse – etwa bei geriatrischen oder kachektischen Patienten – kann Harnstoff situationsabhängig sensitiver reagieren als Kreatinin. Gleichzeitig ist er jedoch von zahlreichen extrarenalen Faktoren abhängig und kann entsprechend erhöht sein, obwohl die Niere nicht erkrankt ist.

  • Dehydration
  • Reduzierte Nierenperfusion
  • Gastrointestinale Blutungen
  • Erhöhte Proteindegradation
  • Postprandiale Effekte
  • Harnwegsobstruktionen

Aufgrund dieser Vielzahl an Einflussgrößen ist Harnstoff kein verlässlicher Frühmarker einer Nierenerkrankung. Ein klassisches Beispiel dafür, wie individuell und situationsabhängig die Harnstoff-Konzentration beurteilt werden muss, ist die prärenale Azotämie bei Dehydratation: Durch die verlangsamte tubuläre Flussrate wird Harnstoff im Sammelrohr verstärkt rückresorbiert, sodass er im Verhältnis stärker ansteigt als Kreatinin. Allerdings gilt diese Regel nicht bei inappetenten Tieren, da ohne Proteinaufnahme kaum Harnstoff produziert wird. Somit wird in vielen Fällen diese Regel (Harnstoff höher als Kreatinin bei prärenaler Azotämie durch Dehydratation) nicht anwendbar sein, um eine prärenale von einer renalen Azotämie zu unterscheiden.

2. Kreatinin – spät, aber bewährt. Kreatinin bleibt der Referenzparameter zur Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate. Sein größter Nachteil liegt im späten Anstieg: Bereits bei Kreatinin-Konzentrationen im Referenzbereich können funktionelle Einschränkungen der Niere bestehen. Wichtige Aspekte für die Praxis:

  • Kreatinin reflektiert Veränderungen der GFR erst bei deutlichem Nephronverlust
  • Verlaufsbeurteilungen sind aussagekräftiger als Einzelmessungen
  • Rassebedingte Erhöhungen (z. B. Birma, Greyhound) sind möglich
  • Reine Fleischfütterung kann zu einem Anstieg führen
  • Der größte klinische Mehrwert für die Frühdiagnostik liegt im Trend, nicht im absoluten Einzelwert.

3. SDMA – sensitiver, aber nicht spezifischer. SDMA (Symmetrisches Dimethylarginin) hat sich als zusätzlicher Marker etabliert, der häufig früher ansteigt als Kreatinin. Dennoch ist SDMA kein Ersatz, sondern eine Ergänzung. Wesentliche Limitationen:

  • Assay-Variabilität bis ca. 20 %
  • Hohe biologische Variabilität, besonders bei jungen Tieren
  • Rasseeinflüsse (z. B. Birma, Greyhound)
  • Erhöhungen bei Sepsis, Tumorerkrankungen, Sedation/Anästhesie
  • Beeinflussung durch Dehydratation, Hämolyse und Lipämie

Entscheidend ist: SDMA unterscheidet nicht zwischen prärenaler, renaler und postrenaler Azotämie, da es ausschließlich GFR-abhängig ist. Zudem ist zu berücksichtigen, dass SDMA zwar früher ansteigen kann als Kreatinin, jedoch ausschließlich funktionelle Veränderungen der GFR widerspiegelt und keine strukturelle Nierenschädigung anzeigt.

Azotämie – systematische Einordnung statt Schnellschluss

Die Erhöhung von harnpflichtigen Substanzen im Blut nennt man Azotämie. Die klassischen Biomarker sind Harnstoff und Kreatinin. Das Auftreten einer Azotämie bedeutet aber nicht automatisch, dass die Niere erkrankt ist. Erst wenn wir uns sicher sind, dass weder ein Messfehler noch eine prärenale oder postrenale Azotämie vorliegen, können wir von einer Nierenerkrankung sprechen. Ist eine renale Azotämie identifiziert, geht es um die Differenzierung von akut und chronisch. Die korrekte Differenzierung einer Azotämie erfordert immer die Beantwortung dreier Fragen:

  1. Messfehler ausgeschlossen? (Lipämie, Ketonämie)
  2. Prärenal, renal oder postrenal?
  3. Akut oder chronisch?

Differentialdiagnosen Azotämie

Dr. Jennifer von Luckner

Prärenale Azotämie. Typische Befunde bei Dehydratation sind:

  • Erhöhter Hämatokrit
  • Erhöhtes Gesamteiweiß und Albumin
  • Hypernatriämie, Hyperchloridämie
  • Oft eher mild ausgeprägte Azotämie
  • Konzentrierter Urin (Hund > 1.025, Katze > 1.035)

Renale Azotämie. Kennzeichnend ist ein isosthener bis hyposthener Urin (USG ca. 1.008–1.012). Prä- und postrenale Ursachen müssen ausgeschlossen werden.

AKI versus CNE – Grenzen der Biomarker

Trotz intensiver Forschung existiert kein einzelner Marker, der bei bestehender Azotämie sicher zwischen akuter und chronischer Niereninsuffizienz unterscheidet. Klassische Parameter wie Kreatinin und Harnstoff sind für die Detektion einer AKI nur eingeschränkt geeignet, da sie erst ansteigen, wenn bereits ein relevanter Verlust der glomerulären Filtrationsrate eingetreten ist. In den vergangenen Jahren wurden daher verschiedene Biomarker untersucht, die eine frühere Erfassung struktureller Nierenschäden ermöglichen sollen. Dazu zählen unter anderem Cystatin B, Clusterin sowie die Gamma-Glutamyltransferase (GGT) im Urin, welche insbesondere tubuläre Schädigungen widerspiegeln können. Ihre höchste diagnostische Aussagekraft entfalten diese Marker in den frühen Phasen der AKI, bevor es zu einem messbaren Abfall der GFR kommt, und somit vor Auftreten einer Azotämie. Für die klinische Praxis ist jedoch zu berücksichtigen, dass AKI-Marker primär zur Verlaufskontrolle bei Risikopatienten zur Abschätzung der Entwicklung eines Nierenschadens geeignet sind. Etwa bei schwer erkrankten Tieren, nach nephrotoxischer Medikation oder im perioperativen Kontext. Eine sichere Differenzierung zwischen akuter und chronischer Niereninsuffizienz bei bereits bestehender Azotämie ist auch mit diesen Markern nicht möglich. Entsprechend sollten AKI-Marker stets im klinischen Kontext interpretiert und nicht isoliert als Entscheidungsgrundlage herangezogen werden.

FGF-23 – Schlüsselmarker der CKD-MBD

Die Rolle von FGF-23. Fibroblast Growth Factor 23 (FGF-23) ist ein phosphaturisches Hormon, das eng mit dem Calcium-Phosphat-Stoffwechsel verknüpft ist. FGF-23 wird überwiegend von Osteozyten und Osteoblasten im Knochen gebildet und spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Phosphathomöostase. Bei nachlassender Nierenfunktion steigt FGF-23 früh an, um die renale Phosphatausscheidung zu erhöhen. Erhöhte FGF-23-Konzentrationen können bereits vor einer manifesten Hyperphosphatämie auftreten, zeigen jedoch eine relevante Überlappung zwischen gesunden und früh erkrankten Tieren und sind daher nicht als Screeningmarker für Nierenerkrankungen geeignet. Gleichzeitig hemmt FGF-23 die renale Calcitriol-Synthese, was zu einer verminderten intestinalen Calcium- und Phosphataufnahme führt und sekundär die Entwicklung eines renalen Hyperparathyreoidismus begünstigt.

Diese komplexen Wechselwirkungen münden in das Krankheitsbild der chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD-MBD), das nicht nur den Knochenstoffwechsel betrifft, sondern systemische Auswirkungen auf Gefäße, Herz und Gesamtprognose hat. Hohe FGF-23-Konzentrationen sind sowohl beim Menschen als auch bei Hund und Katze mit verkürzten Überlebenszeiten assoziiert und gelten als unabhängiger prognostischer Faktor bei chronischer Nierenerkrankung. Damit liefert FGF-23 Informationen, die über die reine Beurteilung der glomerulären Filtrationsleistung anderer Parameter hinausgehen.

Für die klinische Anwendung ist jedoch entscheidend, FGF-23 korrekt einzuordnen. Der Marker eignet sich weder zur Abschätzung der GFR noch als Frühmarker einer chronischen Nierenerkrankung. Sein diagnostischer und therapeutischer Nutzen liegt vielmehr in der frühen Erkennung und Verlaufskontrolle der CKD-MBD, insbesondere bei Katzen im IRIS-Stadium 1 (sehr frühe, noch nicht azotämische Nierenerkrankung). Entsprechend empfehlen die IRIS-Leitlinien eine FGF-23-Messung nur dann, wenn das Plasma-Phosphat bereits im Zielbereich liegt. Erst unter diesen Bedingungen erlaubt FGF-23 eine Beurteilung, ob die diätetische Phosphatrestriktion ausreichend ist oder intensiviert werden sollte. Die regelmäßige Verlaufskontrolle kann somit helfen, metabolische Komplikationen der CNE frühzeitig zu adressieren und den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen.

IRIS-Empfehlungen zum Einsatz von FGF-23 bei der Katze

FGF-23 ist kein Frühmarker der CNE und kein GFR-Parameter. Sein Einsatz ist nur sinnvoll, wenn die Katze sich im IRIS-Stadium 1 befindet und/oder das Plasma-Phosphat < 4,5 mg/dl (1,45 mmol/l) liegt. Erst nach effektiver Phosphatreduktion sollte FGF-23 bestimmt werden. Zielwerte im CNE IRIS Stadium 1:

  • < 400 pg/ml → Therapie fortsetzen
  • 400 pg/ml → intensivere Phosphatrestriktion

Eine Kontrolle wird nach 4–6 Wochen empfohlen. Serum-Calcium muss engmaschig überwacht werden, um Hyperkalcämien zu vermeiden.

Indoxylsulfat – mehr als nur ein Laborwert

Herkunft und Bedeutung: Indoxylsulfat ist eines der am besten untersuchten urämischen Toxine. Es entsteht aus Tryptophan. Durch bakterielle Metabolisierung im Darm werden Indole produziert, die von der Leber u.a. zu Indoxylsufat verstoffwechselt werden. Mit sinkender Nierenfunktion akkumuliert es im Serum.

Pathophysiologische Effekte. Indoxylsulfat ist an zahlreichen pathologischen Prozessen beteiligt:

  • Förderung der CNE-Progression
  • Induktion von Sarkopenie
  • Beteiligung an kardiovaskulären Veränderungen
  • Beeinflussung des Knochenstoffwechsels
  • Hemmung der EPO-Produktion
  • Förderung oxidativen Stresses
  • Aktivierung inflammatorischer Signalwege

Damit ist Indoxylsulfat sowohl Marker als auch pathophysiologisch aktiver Mediator der Urämie. Es kann im Blut gemessen werden und somit als Biomarker für den Schweregrad der Urämie dienen.

Therapeutische Beeinflussbarkeit von Indoxylsulfat

Die gute Nachricht: Indoxylsulfat ist therapeutisch beeinflussbar.

  • Diätetische Proteinreduktion und Modulation des Darmmikrobioms senken die Konzentration
  • Adsorbantien (z. B. Porus® One, Dechra, Deutschland) reduzieren die Aufnahme von Indolen (und Vorstufen von anderen urämischen Toxinen) und führen nachweislich zu einer reduzierten Indoxylsulfatkonzentration.

Aufgrund ausgeprägter individueller Schwankungen wird ein individuelles Monitoring empfohlen. Dabei sollte früh im Verlauf einer CNE mit dem Monitoring begonnen werden, um einen individuellen Referenzbereich abzugrenzen. Eine Änderung gilt dabei erst ab einer Differenz von ≥ 21,9 % als biologisch signifikant. Aufgrund circadianer Schwankungen und individuell unterschiedlicher Abhängigkeit von der Fütterung sollte die Blutentnahme immer entweder nüchtern oder im gleichen Abstand zur Fütterung sowie in etwa zur gleichen Tageszeit erfolgen.

Klinische Relevanz für die Praxis

Im Gegensatz zu Kreatinin und SDMA kann Indoxylsulfat anzeigen, ob therapeutische Maßnahmen tatsächlich die Urämie reduzieren. Da erhöhte Konzentrationen prognostisch ungünstig sind, könnte ihre Reduktion den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen.

Fazit – Take-Home-Messages für die Praxis

  • Kein einzelner Marker ersetzt die klinische Gesamteinschätzung
  • Kreatinin und SDMA sind GFR-abhängig, aber nicht ursachenspezifisch
  • FGF-23 ist ein Marker der CKD-MBD, kein Frühmarker der CNE
  • Indoxylsulfat weist auf klinisch relevante Urämie und Progressionsrisiken hin
  • Sowohl FGF-23 als auch Indoxylsulfat besitzen prognostische Relevanz und sind therapeutisch beeinflussbar