Genetisch bedingte neuronale und motorische Erkrankungen

In einer so diversen Art wie dem modernen Hund mit hunderter anerkannter Rassen, die eine enorme Bandbreite an Formen und Größen aufweisen, spielt die Neurologie und der damit direkt verbundene Bewegungsapparat eine entscheidende Rolle für die Gesundheit. Die Größenunterschiede von Chihuahua oder „Teacup Pudel“ bis hin zur Deutschen Dogge, genauso wie die Körperformen von schlanken Windhunden bis hin zu massigen Molossern, ist dabei ähnlich variabel wie das komplexe Verhalten von Hüte- bis Jagdhund und Wach- bis Schoßhund.

Die hohe Diversität innerhalb der Tierart Hund steht dabei einer teilweise extrem engen genetischen Vielfalt innerhalb einzelner Rasse entgegen. Dieser Umstand spiegelt sich ebenfalls in den genetisch bedingten Erkrankungen, die das Nervensystem und den Bewegungsappart betreffen können. Hier steht eine Vielfalt an unterschiedlichen Erkrankungen und Symptomen den oft klar abgrenzbaren und rassespezifischen genetischen Varianten gegenüber. Eine Einordnung der Erkrankungssymptome unter Berücksichtigung der ursächlichen Genetik bedarf daher eines großen Fachwissens und einer entsprechenden Expertise und Kenntnis der aktuellen Daten aus der diagnostischen Routine.

Dieses Fachwissen ist für Züchter:innen und Tierärzt:innen auch aktuell besonders wertvoll, da das Thema der Qualzucht in aller Munde ist und durchaus im Bereich der Genetik heiß diskutiert wird. In diesem Zusammenhang ist es immer entscheidend auf der einen Seite das Wohl und die Gesundheit des Individuums (hier der einzelne Hund) und gleichzeitig auch längerfristig die genetische Gesundheit der einzelnen Rasse, oder gar der ganzen Art zu berücksichtigen. Dieses Spannungsfeld beschäftigt gerade im Moment Zuchtverbände, (Amts-) Veterinär:innen, Züchter:innen und nicht zuletzt Wissenschaftler:innen und fordert alle Beteiligten auf unterschiedliche Weise. Aus objektiver Sicht ist entscheidend, dass die Grundsätze der Vererbung genauso verstanden und sinnvoll angewendet werden, wie sicherzustellen ist, dass man über die Verbreitung und Wirkweise der einzelnen Varianten einen guten Überblick hat. Nur so können deren Auswirkungen auf ganze Populationen korrekt eingeordnet werden.

Genetische Prädispositionen existieren für Erkrankungen aus dem gesamten Bereich des Nervensystems und des damit verbundenen Bewegungsapparates. Dabei kann das zentrale Nervensystem direkt wie bei Enzephalopathien betroffen sein, welche auch Auswirkungen auf den Bewegungsablauf haben (z.B. Speichererkrankungen oder Epilepsien). Auch Teile des Gehirns können geschädigt sein, wie z.B. bei den cerebellären Ataxien das Kleinhirn als zentrale Schaltzentrale. Selbstverständlich können auch die „Datenleitungen“, also die Nervenbahnen des Rückenmarks und somit die Reizweiterleitung und Reflexantwort von genetischen Varianten beeinträchtigt sein, was sich dann oft in Form von Myelopathien, also einer Schädigung des Myelins als entscheidendem Bauteil der Enervierung äußert. Die Schnittstelle zwischen Nerv und Muskel, die Synapse ist ebenso von entscheidender Bedeutung und kann daher auch durch genetische Schädigungen betroffen sein. Zuletzt sind auch direkte Veränderungen in den Muskeln selbst als Myopathien oder sogar übergreifende Erkrankungen in allen beteiligten Bereichen als Polyneuropathien mit genetischer Ursache beschrieben.

Als genetisches Ergebnis der Routinediagnostik ist der Genotypus für ein bestimmtes Merkmal entscheidend. Dieser wird in den drei Angaben mit N/N frei (unbedenklich für die Verpaarung und Gesundheit), N/mut Träger (muss in der Verpaarung beachtet werden und ist bei rezessiver Vererbung ohne Symptomatik) und mut/mut genetisch betroffen (ist bei der Verpaarung gesondert zu beachten und sollte eine typische Symptomatik ausprägen) befundet. Die statistische Verteilung der drei möglichen Genotypen für ein Erkrankung oder innerhalb einer Rasse kann dann für eine generelle Aussage zur Verbreitung einer Erkrankung herangezogen werden, wenn ausreichend Tiere getestet wurden. Hier kann auch der Wert der Allelfrequenz (das ist die Häufigkeit der Variante in Relation zur Anzahl aller Allele in der Testpopulation) als Richtwert für die Häufigkeit eines Merkmals herangezogen werden. Eine Erkrankung tritt dann häufiger in einer Rasse zu Tage, wenn eine Allelfrequenz von ca. 5-10 % erreicht wird. Bei den statistischen Auswertungen der Routinedaten ist auch immer ein Bias möglich, der sich aus der Tatsache ergeben kann, dass symptomatische Tiere häufiger (oder manchmal auch nicht mehr) getestet werden, oder Zuchtverbände nur das Testen von Nachkommen aus Trägertieren empfehlen. Grundsätzlich ergibt sich trotzdem ein guter Richtwert für die Verbreitung einer Variante, auch wenn die Testpopulation nicht immer exakt die Verhältnisse der Gesamtpopulation widerspiegelt. Diese Grundaussage sollte in die Überlegungen zur gesunden Zucht immer mit einfließen, so wie der Genotypus des einzelnen Hundes schon seit langem in die Überlegungen zur individuellen Gesundheit mit einfließt.

Eine komplette Abhandlung aller möglichen Symptome erblicher Prädispositionen aus dem Bereich der moto-neuronalen Erkrankungen würde an dieser Stelle deutlich den Rahmen sprengen, so dass einige ausgewählte Beispiele ausreichen müssen, um die Besonderheiten dieses spannenden Themas zu beleuchten.

Beispiel 1 - Enzephalopathie: Nekrotisierende Meningoenzephalitis (NME/PDE) beim Mops

Eine autosomal-dominante Basendeletion mit variabler Penetranz im HLA-DRB1 Gen ist als Hochrisikofaktor für eine nekrotisierende Meningoenzephalitis (NME/PDE) für den Mops beschrieben (Greer et al. 2010).

Ursache: Autoimmunreaktion der Körpereigenen Immun-Zellen gegen die Zellen des ZNS

Symptome: Orientierungslosigkeit, Aggression, Fressunlust, Krämpfe, Koordinationsverlust, Ataxien und Viele mehr.

Beginn: 6 Monate bis 3 Jahre; progressiver Verlauf führt innerhalb weniger Monate zum Tod

Genotypenverteilung: frei (N/N) 57,8 %; Träger (N/NME) 35,6 %; betroffen (NME/NME) 6,6 %;

Allelfrequenz von NME: 24,4 % (ca. 7400 Analysen bis Ende 2021)

Beispiel 2 - Epilepsie: Juvenile myoklonische Epilepsie (JME) beim Rhodesian Ridgeback

Die juvenile myoklonische Epilepsie (JME) mit Photosensitivität ist beim Rhodesian Ridgeback mit einer autosomal-rezessiven Deletion im DIRAS1 Gen beschrieben (Wieländer et al. 2017).

Symptome: zunächst in Ruhephasen myoklonische Spastiken; später myoklonische Krämpfe und tonisch-klonische Krämpfe

Beginn: ca. 6 Wochen bis 18 Monate

Genotypen: frei (N/N) 84, 2%; Träger (N/JME) 14,9 %; betroffen (JME/JME) 0,9 %

Allelfrequenz von JME: 8,3 % (ca. 5000 Analysen bis Ende 2021)

Beispiel 3 - Speichererkrankungen: Neuronale Ceroidlipofuszinose (NCL) beim Tibet Terrier

Die adult-onset neuronale Ceroidlipofuszinose (NCL) wird beim Tibet Terrier durch eine autosomal-rezessive Deletion im ATP13A2 Gen verursacht (Farias et al. 2011).

Symptome: variable neuronale Ausfälle (z.B. Ataxie, Fressunlust, Aggression, Orientierungsverlust, …)

Beginn: spät, 4-9 Jahre

Genotypen: frei (N/N) 77,2 %; Träger (N/NCL) 15,8 %; betroffen (NCL/NCL) 7,0 %

Allelfrequenz von NCL: 14,9 % (ca. 500 Analysen bis Ende 2021)

Beispiel 4 - Cerebelläre Ataxie/Dysfunktion: Spongiöse Degeneration mit cerebellärer Ataxie (SDCA1+2) beim Belgischen und Holländischen Schäferhund

Unter dem Begriff spongiöse Degeneration mit cerebellärer Ataxie (SDCA) sind beim Belgischen Schäferhund und auch beim Holländischen Schäferhund cerebelläre Ataxien beschrieben. Diesen Erkrankungen liegen im Typ 1 oder SDCA1 eine autosomal-rezessive SNV im Exon 2 des KCNJ10 Gens (Mauri et al. 2017) und im Typ 2 oder SDCA2 eine autosomal-rezessive Insertion im Exon 2 des ATP1B2 Gens (Mauri et al. 2017) zu Grunde.

Symptome: generalisierte Ataxie mit schwankendem oder hoppelndem Gang, Balanceverlust, Straucheln und Stürzen, sowie Zittern; auch Krämpfe

Beginn: variabel

Genotypen SDCA1: frei (N/N) 90,8 %; Träger (N/SDCA1) 8,6 %; betroffen (SDCA1/SDCA1) 0,6 %

Allelfrequenz von SDCA1: 4,9 % (ca. 2500 Analysen bis Ende 2021)

Genotypen SDCA2: frei (N/N) 88,1 %; Träger (N/SDCA2) 11,5 %; betroffen (SDCA2/SDCA2) 0,4 %

Allelfrequenz von SDCA2: 6,2 % (über 2200 Analysen bis Ende 2021)

Beispiel 5 - Polyneuropathien: Juvenile Larynxparalyse und Polyneuropathie (JLPP) beim Rottweiler und Schwarzen Russischen Terrier

Die juvenile Larynxparalyse mit Polyneuropathie (JLPP), die beim Rottweiler und Schwarzen Russischen Terrier existiert, ist mit einer autosomal-rezessiven Deletion im RAB3GAP1 Gen (Mhlanga-Mutangadura et al. 2015, Mhlanga-Mutangadura et al. 2016) beschrieben.

Symptome: Schluck und Atembeschwerden, laryngeale Lähmung; zusätzlich: Fehlbildungen am Auge mit Katarakt, Wahrnehmungsstörungen, Ataxie, Verlust von Reflexen, sowie motorische Störungen und Muskelschwäche

Beginn: ab Geburt; Tod oder Euthanasie vor dem sechsten Lebensmonat

Genotypen: frei (N/N) 81,2 %; Träger (N/JLPP) 18,2 %; betroffen (JLPP/JLPP) 0,6 %

Allelfrequenz von JLPP: 9,7% (ca. 10000 Analysen bis Ende 2021)

Beispiel 6 - Rückenmarkserkrankungen (Myelopathien): Degenerative Myelopathie (DM) bei verschiedenen Rassen

Die degenerative Myelopathie (DM), bei der es zum progressiven Verlust des Myelins im Verlauf des Lebens eines Hundes kommt, findet sich mit einem rasseübergreifenden Hochrisikofaktor als autosomal-rezessive SNV im Exon 2 des SOD1 Gens (Awano et al 2009).

Symptome: fortschreitende Lähmung aus den Hintergliedmaßen

Beginn: je nach Größe; ab acht Jahren

Verlauf: fehlerhaftes Aufsetzen und Nachschleifen der Pfoten der Hinterbeine; Lähmungserscheinungen der hinteren Beine; Ausbreitung nach vorne; Balance Verlust und Schwierigkeiten beim Aufstehen; Inkontinenz; ohne Schmerzempfinden; Euthanasie nach 2-3 Jahren Genotypen: frei (N/N) 69,1 %; Träger (N/DM) 23,2 %; betroffen (DM/DM) 7,7 %

Allelfrequenz von DM: 19,3 % (über 88800 Analysen bis Ende 2021)

Beispiel 7 - Neuro-muskuläre Erkrankungen: Exercise induced Collapse (EIC) beim Labrador Retriever und weiteren Rassen

Die Erkrankung exercise induced collapse (EIC) ist beim Labrador Retriever mit einer autosomal-rezessiven SNV im dynamin1 Gen beschrieben (Patterson et al 2008), welche auch bei einigen weiteren Rassen (Bobtail, Boykin Spaniel, Chesapeake Bay Retriever, Clumber Spaniel, Cocker Spaniel, Curly Coated Retriever, Deutsch Drahthaar, Magyar Viszla, Pembroke Welsh Corgi) für eine EIC verantwortlich gemacht wird (Minor et al 2011).

Symptome: stress- oder belastungsinduzierte muskuläre Ausfälle bis hin zum kompletten Kollaps; volles Bewusstsein während des Zusammenbruchs; erhöhte Körpertemperatur möglich; komplette Erholung innerhalb von ca. 30 Minuten

Beginn: variabel

Genotypen: frei (N/N) 67,7 %; Träger (N/EIC) 28,2 %; betroffen (EIC/EIC) 4,1 %

Allelfrequenz von EIC: 18,2 % (über 25500 Analysen bis Ende 2021)

Beispiel 8 - Belastungsabhängige Myopathie: Centronukleäre Myopathie (CNM) beim Deutschen Jagdterrier

Die centronukleäre Myopathie (CNM) tritt beim deutschen Jagdterrier als eine belastungsabhängige Myopathie auf. Hier verkürzt eine autosomal-rezessive SNV im ACADVL Gen durch ein frühes Stopp-Codon den C-Terminus des gebildeten Proteins, welches an der Oxidation von freien Fettsäuren zur Energiegewinnung in den Muskeln bei Belastung beteiligt ist (Lepori et al. 2018).

Beginn: ab sieben Monaten

Symptome: körperlich nicht belastbar; Muskelschwäche und Tetraparese; Muskelschmerzen bei leichter Belastung; bräunlich verfärbter Urin

Genotypen: frei (N/N) 75,8 %; Träger (N/CNM) 23,5 %; betroffen (CNM/CNM) 0,7 %

Allelfrequenz von CNM: 12,5 % (ca. 1500 Analysen bis Juni 2022)

Beispiel 9 - Erbliche Muskeldystrophie: Muskeldystrophie (LSMD) beim Landseer

Die erbliche Muskeldystrophie (LSMD) beim Landseer ist mit einer autosomal-rezessiven SNV im COL6A1 Gen verbunden (Steffen et al. 2015).

Symptome: progressive Muskelatrophie; Schwierigkeiten beim Laufen; Entwicklungsrückstand; Schluck- und Atembeschwerden

Beginn: von Geburt an (Euthanasie mit maximal 6 Monaten)

Genotypen: frei (N/N) 85,9 %; Träger (N/LSMD) 13,4 %; betroffen (LSMD/LSMD) 0,7 %

Allelfrequenz von LSMD: 7,4 % (ca. 900 Analysen bis Juni 2022)

Beispiel 10 - Generalisierte Muskelerkrankungen: Myotonia congenita beim Zwergschnauzer

Die Myotonia congenita wird beim Zwergschnauzer durch eine autosomal-rezessive SNV im CLCN1 Gen ausgelöst, welche zu einer Veränderung des codierten Chlorid-Membran-Kanals ClC-1 und damit verbunden zu einer verringerten Chlorid-Leitfähigkeit über die Muskeln führt, so dass nach einer Aktivierung des Muskels keine Entspannungsphase eintritt (Rhodes et al. 1999).

Symptome: mittlere bis schwere Myotonie; unvermittelte Bewegungen; hypertrophe Muskulatur; Steife in den Skelettmuskeln; hoppelnder, steifer Gang und Balanceverlust mit Stürzen; deutlicher Unterbiss

Genotypen: frei (N/N) 98,7 %; Träger (N/myot) 1,0 %; betroffen (myot/myot) 0,3 %

Allelfrequenz von myot: 0,8 % (über 2500 Analysen bis Juni 2022)

Der sich ständig weiterentwickelnde Bereich der genetischen Diagnostik spielt in der täglichen Routine der Tierärzt:innen, Züchter:innen und Zuchtverbände eine immer entscheidendere Rolle. Dabei ist große Expertise und Objektivität gefragt, um die aktuellen Themen und Fragestellung in der nötigen Tiefe zu beurteilen und entsprechend korrekt zu handeln. Nicht zuletzt im Hinblick auf die zuletzt heiß diskutierte Qualzuchtthematik ist die genetische Analytik ein intergraler Baustein im Zusammenleben mit unseren Tieren, der auch rechtliche Konsequenzen nach sich ziehen kann. Darum ist es essentiell aktuelle Daten und neueste Erkenntnisse in die Beurteilung der individuellen, als auch in der rasseübergreifenden Gesundheit mit einfließen zu lassen. Am Ende sollte für uns Alle das Wohl und die Gesundheit unserer Tiere an erster Stelle stehen.

Literaturverzeichnis

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